Een mysterieuze vijand valt de Aarde aan en Crypto raakt verzeild in een complot dat zijn hippe nieuwe levensstijl overhoop haalt en het hele Furon-ras bedreigt. De speler begeleidt Crypto op het pad naar Verlichting en Vernietiging terwijl hij nieuwe krachten leert van een buitenaardse Kung Fu-meester om zijn sterkste tegenstander ooit te verslaan. Overigens hoeft de speler in deze humoristische game niet alleen verhaalmissies te spelen, ook is het mogelijk allerlei bijmissies en minigames te spelen. Daarbij krijgt de Aarde veel te verduren dankzij het grote arsenaal aan wapens dat Crypto tot zijn beschikking heeft. Bovendien heeft hij nieuwe mentale krachten en kan er meer in de wereld van Path of Furon vernietigd worden dan in enige andere Destroy All Humans!-game. Elk object in de wereld kan gemanipuleerd of vernietigd worden.