In een wereldoorlog van atomische wapens van het jaar 2077 heeft men schuilkelders geplaatst, de zogenaamde ‘Vaults’, om mensen te beschermen tegen een gigantische nucleaire straling. Na een aantal jaren keren de inwoners weer terug naar de vernietigende en door mutanten overspoelde wereld. Dat geldt voor alle schuilkelders behalve nummer 101, waar jij 200 jaar na Apocalyps geboren wordt. Op een morgen blijkt dat je vader verdwenen is en verlaat je de veiligheid van de ‘Vault’, om in de gevaarlijke bovengrondse wereld op zoek te gaan naar hem.