De bedreiging van de Biohazard is nog niet voorbij. Net wanneer het leek alsof dat het gevaar van Resident Evil vernietigd zou zijn, komt er een nieuwe terreur om de rillingen over je rug te bezorgen. Chris Redfield, de Resident Evil held, heeft het pad van het kwaad letterlijk overal over de wereld gevolgd. Nadat hij bij een nieuwe organisatie is aangesloten, gaat Chris naar Afrika waar het laatste bioterrorisme gevaar letterlijk de mensen en dieren veranderen in hersenloze wezens. Chris moet de uitdaging aangaan om de waarheid achter kwade plannen te ontdekken. In Resident Evil 5 zullen spelers het daglicht net zo eng vinden als de schaduwen in de vorige games.